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Jake Gyllenhaal und Joaquin Phoenix verkörpern in der Adaption des herausragenden und mehrfach preisgekrönten Western-Romans "THE SISTERS BROTHERS" die beiden Brüder Eli und Charlie Sisters. Der Film erzählt die Geschichte zweier Brüder, die für ihren mysteriösen Boss einen Auftrag erfüllen sollen. Die beiden Killer sollen im Wilden Westen einen Mann aufspüren und töten. Ihre Reise durch den vom Goldrausch geprägten amerikanischen Westen wird immer wieder von bizarren und blutigen Begegnungen unterbrochen. Zugleich zeigt sich, wie verschieden die beiden Brüder sind: Charlie ein eiskalter, skrupelloser Killer - Eli ein Grübler, der sich mit geradezu existenziellen Fragen beschäftigt. Er beginnt an seinem Beruf zu zweifeln - und an seinem Partner. Doch als die beiden schliesslich in Kalifornien eintreffen, nehmen die Ereignisse eine höchst unerwartete Wendung...