Действие игры происходит в 2017 году, приблизительно через 4 года после событий Resident Evil 6, в вымышленном городке Далви (англ. Dulvey), штат Луизиана.
Игра начинается с путешествия Итана в Луизиану после того, как он получает письмо от Мии с просьбой найти её там, несмотря на то, что Мия пропала три года назад и считалась погибшей. Когда Итан приезжает, то он находит заброшенный дом, в подвале которого была заточена Мия. Она предупреждает Итана о том, что они должны сбежать до того, как «Папочка» найдет их. После этого Итану звонит женщина по имени Зои и говорит ему, что через чердак возможно убежать из дома. Однако, когда Итан и Мия идут на чердак, Мия внезапно приходит в ярость и нападает на Итана, заставляя того убить её. Затем Итана оглушает Джек Бэйкер, глава семейства Бэйкеров.