ГАЗ-66 представляет собой грузовой автомобиль повышенной проходимости грузоподъёмностью 2 тонны, предназначенный для движения в сложных дорожных условиях и по бездорожью. Высокая проходимость обусловлена использованием самоблокирующихся дифференциалов переднего и заднего мостов, больши́м дорожным просветом и регулируемым давлением в шинах (колёсные диски имеют особую конструкцию), для подкачки шин установлен компрессор с приводом от двигателя. Двигатель автомобиля снабжён предпусковым подогревателем ПЖБ-12. Рабочая тормозная система — гидравлическая раздельная с вакуумным усилителем, стояночная — барабанный трансмиссионный тормоз. Гидравлический усилитель рулевого управления.
Важная особенность этого автомобиля — сбалансированное расположение центра тяжести, практически равная нагрузка на переднюю и заднюю ось и компактность за счёт кабины над двигателем, благодаря чему автомобиль широко использовался в десантных войсках, так как приземляется сразу на все колёса и спускается без завала кабины. Однако ограниченный внутренний объём кабины и её расположение непосредственно над колёсами оказались опасны для экипажа в случае подрыва на мине, поэтому ГАЗ-66, начиная с 1980-х, выводился из состава боевых частей в Афганистане. В 1990-х ГАЗ-66 массово списывался из строевых частей, позже его заменил капотный грузовик ГАЗ-3308 «Садко» с аналогичной ходовой частью, но большей длиной.
Для осмотра двигателя кабина откидывается на шарнирах вперёд, между сиденьем водителя и сиденьем пассажира расположен несъёмный кожух, прикрывающий двигатель, из-за этого изогнутый рычаг коробки переключения передач расположен справа-сзади от водителя, что вызывает некоторые неудобства при переключении передач.
Для отдыха водителя ГАЗ-66 комплектовался съёмной подвесной брезентовой койкой, по существу гамаком, который подвешивался на четырёх крючках в кабине.
Передняя и задняя подвеска — на продольных полуэллиптических рессорах с гидравлическими телескопическими амортизаторами двухстороннего действия, ГАЗ-66 отличался плавностью хода. Из-за одинарных рессор на заднем мосту и самоблокирующихся дифференциалов в главных передачах автомобиль нельзя было перегружать.